Setelah SMA, ia sempat belajar ilmu pemasaran tetapi kemudian memilih masuk sekolah kecantikan bersama kakak perempuannya.

Setelah berhasil menarik perhatian agensi model lokal, Shayk berpartisipasi dalam kontes kecantikan "Miss Chelyabinsk 2004", yang berhasil ia menangkan.

Sejak saat itulah ia semakin serius menekuni dunia modeling yang kelak akan membesarkan namanya.

Shayk awalnya banyak menjadi model pakaian dalam dan bikini.

Di awal kariernya, ia menjadi brand ambassador untuk Intimissimi, berpose untuk Beach Bunny Swimwear, Victoria's Secret catalog, Lacoste, Cesare Paciotti dan Morellat.

Shayk menerima pengakuan internasional ketika ia tampil sebagai model Rusia pertama di sampul Sports Illustrated Swimsuit Issue 2011.

Sports Illustrated Swimsuit Issue diterbitkan setahun sekali oleh majalah Sports Illustrated, berisi model busana mengenakan pakaian renang oleh perancang terkemuka di tempat-tempat eksotis.

Sejak saat itu, Shayk semakin sering berpose untuk berbagai merek busana kondang dan muncul di berbagai majalah mode dunia.

Ia muncul dalam kampanye iklan untuk Burberry, Jean Paul Gaultier, Marc Jacobs, Versace, Alberta Ferretti, Givenchy, Missoni, La Perla, Roberto Cavalli, Dsquared2, La Senza, La Clover, Vigoss, Replay, Bally, Morellato, bebe, Lord & Taylor, Lacoste, Armani Exchange, Guess, Blumarine, Ellen Tracy, The Kooples, Saks Fifth Avenue, Victoria's Secret, dan Avon.

Shayk pun menjadi model sampul untuk sederet majalah mode dunia termasuk Harper's Bazaar, Elle, Esquire, Marie Claire, Twelv dan Vogue.

Ia juga telah berjalan di atas runway (​catwalk) untuk Miu Miu, Bottega Veneta, Marc Jacobs, Moschino, Burberry, Versace, Givenchy, Diane Von Furstenberg, Giles Deacon, Philipp Plein, Mango, Jean Paul Gaultier, hingga Fashion Show Victoria's Secret.

Shayk diganjar sederet penghargaan bergengsi seperti Best International Model of 2010 di Glamour Spain Awards, Marie Claire's Model of The Year di Marie Claire Prix de la Moda Awards 2011, dan Women of The Yeardi 9th Glamour Women of the Year Awards 2014.

Atas sederet capaian tersebut, tak heran jika Models.com menempatkannya sebagai "Ikon Industri".

Shayk juga sempat menjajal dunia seni peran dengan membintangi film Hercules (2014) bersama Dwayne Johnson.

Ia juga sempat menjadi bintang untuk beberapa video musik, termasuk dalam lagu Power milik Kanye West pada 2010.