Karier aktingnya berawal dari sinetron seperti Culunnya Pacarku (2005), Habibi dan Habibah (2006) dan Idola (2007).

Dari sinetron, Reza pun mulai mendapat beberapa tawaran bermain di film layar lebar.

Ia mengawali debut filmnya dengan membintangi film bergenre horor-komedi seperti Film Horor (2007) dan Pulau Hantu 2 (2008). 

Pada tahun 2009, Reza bermain di film yang disutradarai oleh Hanung Bramantyo berjudul Perempuan Berkalung Sorban, yang langsung mendapatkan pengakuan para kritikus film.

Meskipun awalnya dia mengikuti audisi untuk karakter minor, Hanung memilih Reza untuk memainkan peran yang lebih besar, yakni Samsuddin, karakter utama yang berwatak yang kasar dan suami yang berpoligami.

Melalui film ini, Reza berhasil meraih Piala Citra 2009 untuk kategori Pemeran Pendukung Pria Terbaik.

Sejak saat itu, namanya terus meroket dan menjadi aktor langganan film-film populer.

Beberapa diantaranya adalah 3 Hati Dua Dunia, Satu Cinta (2010), Habibie & Ainun (2012), Tenggelamnya Kapal Van der Wijck (2013), My Stupid Boss (2016) dan masih banyak lagi.

Atas aktingnya yang memukau, Reza berkali-kali masuk sebagai nominasi ajang penghargaan film bergengsi.

Beberapa yang berhasil ia menangi adalah Pemeran Utama Pria Terbaik Festival Film Indonesia (2010, 2013, 2016), Pemeran Utama Pria Terbaik Indonesian Movie Awards (2011, 2013) dan masih banyak lagi.

Atas capaiannya tersebut, banyak yang menjuluki Reza Rahadian sebagai aktor nomor satu di Indonesia.

Selain berakting, Reza juga menjadi bintang iklan dan sempat menjadi pembawa acara beberapa program.

Kehidupan pribadi

Reza Rahadian diketahui berlum menikah hingga kini.

Ia berkali-kali digosipkan menjalin hubungan dengan sederet artis cantik termasuk beberapa lawan mainnya dalam film.